インフルエンザワクチン接種は非インフルエンザ呼吸器ウイルスの検出とは関連しない？ ( No.4281 )
インフルエンザワクチン接種は非インフルエンザ呼吸器ウイルスの検出とは関連しない？ ( No.4281 )  インフルエンザワクチンの有効性に関する季節研究において、インフルエンザワクチン接種は非インフルエンザ呼吸器ウイルスの検出とは関連しない 2013 年 6 月 6 日にオンラインで公開 。doi: 10.1093/cid/cit379 PMCID: PMC7107973 PMID: 23748138 マリア・E・スンダラム、1 David L. McClure , 1 Jeffrey J. VanWormer , 1 Thomas C. Friedrich , 2, 3 Jennifer K. Meece , 1 and Edward A. Belongia 1 インフルエンザワクチン接種は、急性呼吸器疾患を患う幼児や高齢者における非インフルエンザ呼吸器ウイルスの検出とは関連しなかった。インフルエンザ陰性対照の使用により、他の呼吸器ウイルス感染症に対するワクチン接種の影響により、ワクチンの有効性について偏った推定値が生成されることはありませんでした。 背景。 試験陰性対照研究デザインは、インフルエンザワクチン有効性 (VE) の観察研究の基礎となります。最近の研究では、インフルエンザワクチン接種が非インフルエンザ呼吸器ウイルス感染のリスクを高めることが示唆されています。このような影響により、インフルエンザ陰性対照を使用した VE 研究にバイアスが生じる可能性があります。われわれは、インフルエンザワクチンの有効性に関する季節研究に参加した急性呼吸器疾患を患う5歳未満の小児および50歳以上の成人を対象に、インフルエンザ感染、ワクチン接種、および他の呼吸器ウイルスの検出との関連性を調査した。 方法。 2004 ～ 2005 年から 2009 ～ 2010 年に収集された鼻/鼻咽頭サンプルは、マルチプレックス逆転写ポリメラーゼ連鎖反応 (RT-PCR) プラットフォームを使用して、19 の呼吸器ウイルス標的について検査されました。ワクチン接種のステータスは、検証されたレジストリを使用して決定されました。インフルエンザ陰性、その他の呼吸器ウイルス陽性、汎陰性の 3 つの異なる対照群を使用して、インフルエンザとワクチン接種状況の調整済みオッズ比を計算しました。 結果。 インフルエンザは、2010 人の子供のうち 12%、成人 1,738 人の 20% で検出されました。非インフルエンザ呼吸器ウイルスは、小児の 70%、インフルエンザに罹患していない成人の 38% で検出されました。ワクチン接種を受けた割合は、小児（ P = 0.62）または成人（ P = 0.33）のウイルス陽性対照と汎陰性対照の間で変化しませんでしたインフルエンザ感染はワクチン接種のオッズ低下と関連していましたが、分析でインフルエンザ陰性またはウイルス陽性の対照を使用した場合、調整後のオッズ比の差は 0.02 未満でした。 結論。 インフルエンザワクチン接種は、非インフルエンザ呼吸器ウイルスの検出とは関連しませんでした。インフルエンザ陰性対照の使用により、他の呼吸器ウイルス感染症に対するワクチン接種の影響により、ワクチンの有効性について偏った推定値が生成されることはありませんでした。 症例対検査陰性対照の研究デザインは、インフルエンザワクチンの有効性 (VE) の観察研究の基礎となります [ 1-6 ]。症例と対照は、診療所や病院で急性呼吸器疾患（ARI）の症状が現れた時点で募集されます。ARI を呈し、インフルエンザ検査で陽性となった個人は症例とみなされますが、インフルエンザ検査で陰性だった個人は対照とみなされます。この研究デザインは実施するのに便利であり、ワクチン接種者と非ワクチン接種者の間での医療探索行動の違いによる潜在的な交絡を本質的に説明しています[ 1-3 ]。 最近、インフルエンザワクチン接種が一時的な非特異的免疫を低下させることにより、非インフルエンザ呼吸器ウイルス感染のリスクを高める可能性があることが示唆されています [ 7、8 ]。提案されているメカニズムの 1 つは、インフルエンザ感染後の自然免疫応答の活性化に関係しており、これにより、別の呼吸器ウイルスによる感染のリスクが一時的に減少します。インフルエンザワクチンは、インフルエンザ感染のリスクを軽減することにより、逆説的に他の非インフルエンザ呼吸器ウイルスによる感染のリスクを増大させる可能性があります。この現象が発生した場合、検査室で確認されたインフルエンザ症例とインフルエンザ陰性対照を使用した研究において、インフルエンザワクチンの有効性の推定に偏りが生じる可能性があります。このシナリオでは、非インフルエンザウイルス性疾患のリスクは、ワクチン接種を受けていない人よりもワクチン接種を受けた人の方が高く、したがって、「インフルエンザ陰性」の対照群では、感染源集団と比較してワクチン接種を受けた人の割合が高くなります。これは理論的には、真の VE の過大評価 (つまり、ゼロから離れるバイアス) に寄与する可能性があります。したがって、インフルエンザワクチン有効性研究の試験陰性対照設計の重要な前提は、非インフルエンザウイルス性疾患の割合がインフルエンザワクチン接種の状況によって変わらないということである[ 9 ]。 この研究の目的は、インフルエンザワクチン接種が非インフルエンザ呼吸器ウイルスの検出と関連しているかどうかを判断すること、および分析で異なる対照群を使用した場合にワクチンの有効性推定値が異なるかどうかを判断することでした。これらの目標を達成するために、私たちは、急性呼吸器疾患で医師の診察を受け、6 つのインフルエンザシーズンにわたるインフルエンザワクチンの有効性の研究に参加することに同意した地域コホートのメンバーから入手可能なデータを分析しました。ワクチン有効性研究にはあらゆる年齢層の個人が登録されましたが（季節によって多少の変動はありますが）、この分析は5歳未満の子供と50歳以上の成人に限定されました。これらの年齢層の参加者を対象に、その後、他の呼吸器ウイルスを検出するために多重逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）検査が実施され、インフルエンザワクチン接種と他のウイルス病原体による感染との関係を調査する機会が提供されました。幼児と高齢者はインフルエンザ感染や合併症に対して最も脆弱な人々の1つであり[ 10、11 ] 、したがって、これらのグループにおけるインフルエンザワクチンの有効性を計算することは非常に重要です[ 12 ]。 方法 参加者と設定 マーシュフィールド クリニック研究財団は、2004 ～ 2005 年のシーズン以来、ウィスコンシン州の人口コホートを対象にインフルエンザ ワクチンの有効性に関する季節研究を実施してきました。季節研究の詳細は他の場所で報告されています[ 2、3 ]。簡単に説明すると、ARI 患者は、各インフルエンザの季節に、プライマリケア診療所、救急医療、救急科、急性期病院で募集されました。症状の適格基準は季節によって異なりますが、ほとんどの季節に発熱/発熱または咳が含まれていました。偽陰性RT-PCR結果を最小限に抑えるために、罹患期間が10日以上（2004～2005年から2006～2007年）または7日以上（2007～2008年から2009～2010年）の個人は除外された。インフォームドコンセントを得た後、鼻腔スワブ（12歳未満の小児）または鼻咽頭スワブ（青少年および成人）を採取し、インフルエンザ検査用のウイルス輸送媒体に入れました。症状と発症日は登録面接中に評価されました。インフルエンザ症例を特定するために、リアルタイム RT-PCR が季節ごとに実行されました。試験完了後、ウイルス輸送培地中のサンプルのアリコートを-80℃で凍結しました。 この研究はマーシュフィールドクリニック治験審査委員会によって審査され、承認されました。各シーズン中、すべての研究参加者（または保護者）はインフルエンザ検査についてインフォームドコンセントを提供しました。その後、追加のウイルスを検出するための多重 RT-PCR 検査が、インフォームド・コンセントの放棄とともに治験審査委員会によって承認されました。 研究室 アーカイブされたサンプルは、多重呼吸器ウイルス パネル (GenMark Dx eSensor 呼吸器ウイルス パネル) を使用して、呼吸器ウイルスの核酸の存在についてテストされました。この多重パネルは、呼吸器合胞体ウイルス (RSV) A および B、ヒトライノウイルス、ヒトメタニューモウイルス、パラインフルエンザウイルス 1 ～ 4、インフルエンザ A および B (インフルエンザ A のサブタイプを含む)、コロナウイルス OC43、NL63、HKU1、および 229E を検査しました。 Roche MagnaPure 2.0 システムを使用してスワブから核酸を抽出し、標的特異的プライマーを使用した RT-PCR を使用して増幅しました。標的特異的シグナルは、フェロセン標識シグナルプローブから電気シグナルを生成するプロセスであるボルタンメトリーによって測定されました。マルチプレックスアッセイは、疾病管理予防センター (CDC) によって承認されたシングルプレックスアッセイと比較して、インフルエンザおよび RSV A および B について検証されており、感度が 97%、93%、および 98%、感度が 97%、99%、および 99% であることが判明しています。インフルエンザ A 型、インフルエンザ B 型、RSV に対する特異性はそれぞれ 99% (未発表データ)。 分析的アプローチ 症例は、インフルエンザ A (H3N2)、A (H1N1)、A (H1N1)pdm09、または B 型のリアルタイム RT-PCR 検査陽性に基づいて、検査室で確認されたインフルエンザとして定義されました。分析目的のために 3 つの異なる対照グループが構築されました。 。対照グループ 1 には、インフルエンザ検査で陰性だったすべての個人 (インフルエンザ陰性対照) が含まれていました。グループ 2 には、多重パネル (ウイルス陽性対照) 内のインフルエンザ陰性であるが、少なくとも 1 つの他の呼吸器ウイルスに陽性の個人が含まれていました。グループ 3 には、マルチプレックス パネル (汎陰性コントロール) 内のすべての呼吸器ウイルスに対して陰性の個人が含まれていました。最初の対照グループは検査陰性症例対照計画で使用される標準定義であり、2 番目と 3 番目の対照グループは最初のグループのサブセットを表します。 ワクチン接種のステータスと日付は、地元住民にサービスを提供するすべての予防接種プロバイダーが使用するリアルタイムのインターネット ベースの登録簿 ( www.recin.org ) によって決定されました。症例および対照は、ARI症状発現の少なくとも14日前に季節性三価不活化インフルエンザワクチン（TIV）または弱毒生インフルエンザワクチン（LAIV）を接種した場合にワクチン接種を受けたとみなした。予防接種実施諮問委員会（ACIP）の定義に従って部分的にワクチン接種を受けた（つまり、推奨される2回の用量のうち1回を受けた）小児は除外された[13 ]。 5 歳未満の子供と 50 歳以上の成人を対象に別々の分析が実施され、特定の季節における各個人の最初の登録のみが含まれました。ロジスティック回帰を使用して、ウイルス陽性対照と汎陰性対照についてワクチン接種状況を比較しました。ワクチン接種とインフルエンザ感染との関連性を表すオッズ比は、ロジスティック回帰によって 3 つの症例対照群のそれぞれについて個別に決定されました。ロジスティック回帰モデルには、性別、インフルエンザの季節、年齢（継続的）、インフルエンザ合併症のリスク増加をもたらす慢性疾患の存在などの潜在的な交絡因子を調整した結果としてインフルエンザの状態、主要な曝露変数としてワクチン接種の状態が含まれていた[14 ]。症状の発症から綿棒採取までの日数の間隔。SAS 9.2 (SAS Institute、ノースカロライナ州ケアリー) をすべての統計分析に使用しました。 結果 インフルエンザの 6 シーズンにわたって、1,616 人の子供と 1,568 人の大人が、それぞれ 2010 年と 1,738 件のユニークな観察に貢献しました。インフルエンザは小児251人（12.5％）と成人343人（19.7％）で検出された。インフルエンザに罹患していない人のうち、小児では1,411人（70.2％）、成人では659人（37.9％）で呼吸器ウイルスが検出された。インフルエンザに罹患していない小児で最も多く検出された単一ウイルスは、RSV (n = 435)、ヒトライノウイルス (n = 298)、ヒトメタニューモウイルス (n = 150)、およびパラインフルエンザ (n = 113) でした。小児から採取した綿棒の 271 件 (13.5%) で、2 種類以上の非インフルエンザ呼吸器ウイルスが陽性でした。小児では、RSVとライノウイルスの同時感染が最も多かった(n = 73)。インフルエンザに罹患していない成人で最も多く検出された単一ウイルスは、RSV (n = 170)、ヒトライノウイルス (n = 126)、ヒトメタニューモウイルス (n = 125)、およびコロナウイルス (n = 122) でした。成人から採取した綿棒の 47 件（2.7%）で、2 つ以上の非インフルエンザ呼吸器ウイルスが陽性でした。成人では、最も一般的なのはRSVとコロナウイルスの同時感染でした(n = 8)。 ウイルス陽性対照群と汎陰性対照群は、小児でも成人でも、年齢、性別、ワクチン接種状況、または発症から綿棒接種までの間隔に関して差はありませんでした（表）（表1）。1）。高リスクの健康状態にある子供の割合は対照群間で差がありませんでした。汎陰性対照群では、ウイルス陽性対照群よりも高リスクの健康状態にある成人の方が多かった（表（表1）。1）。単変量解析では、インフルエンザワクチン接種と、RSV、アデノウイルス、ヒトメタニューモウイルス、ヒトライノウイルス、またはコロナウイルスの単一ウイルス検出との間に関連性は見出されなかった。パラインフルエンザウイルスによる単回感染は、ワクチン接種を受けた小児（6.7%）よりもワクチン接種を受けた小児（4.6%）で頻度が低かった。P = 0.03）。成人の間では、逆方向の有意な関連性が見られました。パラインフルエンザは、ワクチン接種を受けた成人の 4.6%、ワクチン接種を受けていない成人の 2.6% で検出されました ( P = 0.04)。 表1。・・・画像1を参照（Table 1.URL⇒ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7107973/table/CIT379TB1/?report=objectonly ） 『呼吸器ウイルス陽性対照群と汎陰性対照群の臨床的および人口統計的特徴（5 歳未満の小児と 50 歳以上の成人について個別に報告） 略語: SD、標準偏差。』 小児と成人の両方について、インフルエンザ感染の調整後のオッズは、3 つの対照群のいずれと比較してワクチン接種群の方が有意に低く、ワクチンの有意な有効性が示されました（表(表2)。2）。成人では、調整後のオッズ比 (aOR) は 0.53 ～ 0.58 の範囲でした。小児では、使用された対照群に応じて、aOR は 0.50 から 0.56 の範囲でした。小児と成人の両方において、「インフルエンザ陰性対照」（つまり、VE研究の現在の標準）を使用したaORは、他のウイルス陽性対照を使用したaORと比較して0.02以下の変動しかなく、すべてのaOR信頼区間は重なっていました。ワクチン接種を受ける調整後のオッズは、小児（ P = 0.96）でも成人（P = 0.89）でも、汎陰性対照群と他のウイルス陽性対照群で有意な差はありませんでした。LAIVを受けた14人の小児を除外して分析を繰り返したところ、結果は同様であった。この分析では、LAIV を受けた成人はいませんでした。 表 2.・・・画像2を参照（Table 2.URL⇒ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7107973/table/CIT379TB2/?report=objectonly ） 『3 つの異なる対照グループを使用した、インフルエンザ症例と対照におけるワクチン接種の未調整および調整済みオッズ比: すべてのインフルエンザ陰性 (グループ 1)、非インフルエンザ ウイルス陽性 (グループ 2)、およびマルチプレックス パネルで検査されたすべてのウイルスの汎陰性 (グループ 3)ある。 略語: aOR、調整済みオッズ比。CI、信頼区間。uOR、未調整のオッズ比。 すべてのモデルは、性別、インフルエンザの季節、年齢（年）、高リスクの健康状態の有無、症状の発症から綿棒採取までの間隔（日数）について調整されています。』 議論 マルチプレックス RT-PCR による非インフルエンザ呼吸器ウイルスの検出は、6 つのインフルエンザシーズンにわたるインフルエンザワクチン接種状況と関連していませんでした。小児と成人の両方において、ウイルス陽性対照群と汎陰性対照群は、年齢分布、性別、インフルエンザワクチン接種状況の点で類似していた。インフルエンザワクチン接種と、RSV、アデノウイルス、ヒトメタニューモウイルス、ヒトライノウイルス、またはコロナウイルスの検出との間に関連性はありませんでした。パラインフルエンザ感染のみがインフルエンザワクチン接種と有意に関連していましたが、その関連は子供と成人では逆の方向でした。P値は多重比較用に調整されておらず、子供と成人の間の不一致は、この関連性がタイプ 1 エラーの結果であることを示唆しています。 ワクチン有効性研究における非インフルエンザ呼吸器ウイルスの潜在的な影響を評価するために、3 つの異なる対照群を使用して、症例と対照におけるインフルエンザワクチン接種の aOR を計算しました。小児では、インフルエンザ陰性対照とウイルス陽性対照を使用した場合、aOR はそれぞれ 0.52 と 0.50 でした。これは、ワクチン有効性推定値における 2% の絶対差に相当し、信頼区間は広く重複しています。この分析ではワクチン接種を受けたほぼすべての小児が TIV を受けており、LAIV 接種者を除外した場合でも結果は同様でした。50 歳以上の成人では、インフルエンザ陰性対照とウイルス陽性対照を使用した場合、調整後のオッズ比はほぼ同一であり (それぞれ 0.56 と 0.57)、信頼区間は重複していました。 他の研究では、インフルエンザワクチン接種と非インフルエンザ呼吸器ウイルス感染との関連性を示す証拠が発見されている。2008年、オーストラリアの生後6〜59か月の小児を対象としたインフルエンザワクチンの有効性に関する研究では、インフルエンザワクチン接種が他の呼吸器ウイルスの検出と関連していることが判明した[15 ]。289 人の子供から採取した鼻腔スワブを、RT-PCR によってインフルエンザ、ライノウイルス、RSV、パラインフルエンザウイルス 1 ～ 3 型、ヒトメタニューモウイルス、およびエンテロウイルスについて検査しました。調整後のワクチン有効性は、インフルエンザ陰性対照を使用した場合は 58% (95% CI、9 ～ 81)、他のウイルス陽性対照を使用した場合は 68% (95% CI、26 ～ 86) でした。著者らは、これら 2 つの点推定値の信頼区間にはかなりの重複があったものの、ウイルス陽性対照を使用したワクチン有効性の点推定値がより高いことに注目しました。著者らは、点推定値間の差異は、サンプル収集が不十分で一部の小児（つまりパンネガティブコントロール）における偽陰性RT-PCR検査が原因である可能性があると推測した。彼らはまた、インフルエンザワクチン接種が他のウイルスへの感染リスクを高める可能性についても言及したが、これは生物学的にあり得ないとみなした。 インフルエンザワクチン接種と非インフルエンザウイルス感染との関係は、小児を対象としたTIVの臨床試験でも調査された[ 7 ]。その研究では、TIV レシピエント (n = 69) は、プラセボレシピエント (n = 46) と比較して、非インフルエンザ呼吸器ウイルス感染リスクが 4 倍増加しました。季節性インフルエンザの発生率は、TIV群とプラセボ群の間で有意な差はありませんでした。著者らは、非インフルエンザウイルスとの関連性が偽りである可能性があることを認めたが、「TIVの接種により、何らかの未知の生物学的メカニズムにより、非インフルエンザ呼吸器ウイルスに対する免疫力の低下を犠牲にしてインフルエンザ免疫力が高まる可能性がある」と示唆した[7 ]。彼らは、この観察の考えられる説明として、一時的な非特異的免疫を特定しました。この提案されたメカニズムによると、ワクチン接種を受けていない子供はインフルエンザに感染する可能性が高く、その結果生じる自然免疫応答により、他の呼吸器ウイルスによる感染に対する一時的で非特異的な防御が提供されました。このことは、RT-PCR確認症例とインフルエンザ陰性対照を使用したワクチン有効性研究における偏りに関する懸念を提起する書簡でさらに説明されている[ 8 ]。 これら 2 つの研究はサンプル サイズが比較的小さく、単一のインフルエンザ シーズンに限定されていました。ただし、研究の 1 つはランダム化プラセボ対照試験であり、観察研究と比較してバイアスや交絡の影響を受けにくい研究デザインでした。複数のインフルエンザシーズンにわたって、より大きなサンプルサイズで以前に報告された小児または成人の関連性を再現することはできませんでした。しかし、状況によってはワクチン接種によって非インフルエンザウイルスに対する感受性が変化する可能性を排除することはできません。ウイルス科またはウイルス種にわたる非特異的免疫の効果を裏付ける生物学的証拠は限られており、そのような免疫におけるワクチン接種の役割を裏付ける証拠も限られています。T 細胞応答の交差反応性は、インフルエンザ A のさまざまなサブタイプについて以前に報告されています [ 16-18 ] が、自然免疫系によって生成される交差反応性はおそらく 10 ～ 14 日間しか持続しない可能性があり [ 19 ]、インフルエンザ A には当てはまらない可能性があります。異なる科または種のウイルス間の相互作用。他の研究者は、さまざまな呼吸器ウイルスの発生が集団レベルで相互作用または干渉する可能性があることを示唆しています [ 20-22 ]。このメカニズムは、私たちの分析では見られなかったが、他の場所で報告されている影響を説明するのに役立つ可能性があります [ 7、8 ]。 結論として、我々の調査結果は、インフルエンザワクチン接種が非インフルエンザ呼吸器ウイルスによる感染リスクの増加と関連しているという仮説を支持していません。さらなる研究は、特定の呼吸器ウイルスの感染によって生じる一時的な非特異的免疫の生物学的妥当性を判断するのに役立つ可能性があります。最後に、検査陰性の対照群と他のウイルス陽性の対照群を使用した場合、ワクチンの有効性の推定値に差異は見られませんでした。この分析の結果は、外来患者におけるインフルエンザワクチンの有効性を推定するために現在複数の国で使用されている症例対検査陰性対照の研究デザインの妥当性を強く裏付けています。 ノート 謝辞。私たちは、ワクチン有効性研究とこの分析に貢献したデータマネージャー、研究コーディネーター、面接官、検査技師、その他のスタッフに感謝の意を表します。また、原稿のレビューとフィードバックをいただいた Alicia Fry、Mark Thompson、Frank Sifakis にも感謝します。 経済的サポート。 MedImmune, LLC は、多重逆転写ポリメラーゼ連鎖反応試験に資金を提供しました。 潜在的な利益相反。MES、JKM、EAB は MedImmune, LLC から研究資金を受けています。他のすべての著者は潜在的な矛盾を報告していません。 すべての著者は、潜在的な利益相反の開示に関する ICMJE フォームを提出しています。編集者が原稿の内容に関連すると考える矛盾が明らかにされました。 参考文献 1. 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[ PubMed ] [ Google Scholar ] 「臨床感染症: 米国感染症学会の公式出版物」の記事は、オックスフォード大学出版局の厚意によりここに提供されています。 **************************************************************************************************** 2023-24年シーズンに備え、私は既にインフルエンザ予防（昨年株の4価ワクチン）接種済みです。有効率は良くて４０％程度だそうですが、毒性は季節性インフルエンザの方が新型コロナオミクロン株よりも強いそうなので、一応用心のためです。 『抗原原罪（従来株の免疫記憶が変異株の抗体応答を妨げる現象）』という説も「新型コロナのエビデンス」などの記事にて最近知りました。一般的に、一度獲得した免疫の刷り込みの影響を打ち消すことは困難と言われているそうです。 アメリカでは、今年新たなるインフルエンザの変異株（計３種）が見つかっています。仮に、その一つでも日本に入ってきたならば、もはや為す術はありません。 追伸）私は、新型コロナmRNAワクチンを2021年夏に基本の2回だけ接種しましたが、その後の追加接種は一切止めました。今後も接種しません。 |